알츠하이머, 파킨슨병 공통원인 찾다…치료제 개발 타깃 확보

한국생명공학연구원 위해요소감지BNT연구단 이규선 박사와 이성수 박사(現 한국기초과학지원연구원), 스탠포드 의과대학팀으로 이뤄진 공동연구팀이 알츠하이머병과 파킨슨병 등과 같은 신경퇴행성질환에서 소포체와 미토콘드리아 상호작용에 의한 미토콘드리아의 과도한 칼슘 증가 현상이 질병 원인의 공통된 현상임을 규명했다고 16일 밝혔다.

이규선 박사/사진=생명硏

향후 미토콘드리아 칼슘 항상성 조절을 통한 신경퇴행성질환 치료제 개발에 이러한 세포소기관 상호작용 조절인자가 새로운 표적으로 활용될 것으로 기대된다.

세포내 대표적 세포소기관인 미토콘드리아는 영양분으로 흡수된 포도당으로부터 해당 과정과 산화적 인산화 과정을 통해 세포의 주요 에너지원인 ATP(아데노신삼인산)를 생성하는 세포내 발전소와 같은 역할을 수행한다.

또 미토콘드리아는 세포내 칼슘 농도 항상성에 관여하는 세포소기관으로, 세포내 칼슘의 주요 저장고인 소포체와 상호작용을 통해 칼슘을 흡수해 세포 에너지 대사 활성 및 세포사멸을 조절한다.

특히, 신경세포는 복잡한 신경망 내에서 기능을 유지하기 위해 많은 양의 에너지를 필요로 하며, 노화에 따라 나타나는 미토콘드리아의 기능저하와 손상된 미토콘드리아의 증가는 신경세포사멸 및 뇌손상을 촉진해 장기간에 걸친 기억 손상과 운동조절 기능 이상과 같은 증상이 나타나는 알츠하이머병이나 파킨슨병으로 발전하게 된다.


따라서 노화에 따른 미토콘드리아의 기능이상의 원인 규명과 손상된 미토콘드리아를 회복에 관련된 연구가 주목받고 있다. 특히 세포소기관 간의 상호 작용에 의한 미토콘드리아의 칼슘 항상성 조절 기전에 대한 관심이 증가하고 있다.

연구팀은 파킨슨병 및 알츠하이머병의 초파리 동물모델에서 소포체와 미토콘드리아의 접촉면이 증가돼 있으며, 이로 인해 미토콘드리아 내로 과도한 칼슘이 흡수돼 신경세포 사멸이 유도되는 것을 확인했다. 또 이때 미토콘드리아에 존재하는 Miro 단백질(미토콘드리아 외막에 존재하는 단백질)과 다양한 칼슘이동채널 단백질이 관여하는 것을 규명했다.

연구팀은 실험을 통해 파킨슨병의 원인유전자인 PINK1 돌연변이 초파리에서 미토콘드리아 칼슘의 증가로 인해 뇌에서 도파민 신경세포의 숫자가 현저하게 감소됨을 확인했으며 미토콘드리아 칼슘채널을 억제하는 화합물을 처리할 때, 신경세포사멸이 지연되는 것을 확인했다.

아울러 알츠하이머병 초파리 모델에서도 과도한 미토콘드리아 칼슘흡수를 억제할 때 표현형이 회복되는 것을 확인되었으며, 신경퇴행성질환에서 공통적으로 나타나는 미토콘드리아와 소포체간의 접촉면을 증가와 과도한 미토콘드리아 칼슘 흡수를 억제할 경우, 알츠하이머와 파킨슨병에서 나타나는 신경세포기능 이상을 회복시킬 수 있는 것이 확인됐다.

연구팀은 “미토콘드리아 칼슘 항상성의 붕괴는 신경퇴행성질환을 포함한 암, 대사질환, 근골격계질환 등 다양한 질환의 공통원인이 될 수 있음을 나타낸 것”이라고 말했다.

이규선 박사는 “신경퇴행성질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 미토콘드리아의 칼슘 항상성을 조절하는 것이 중요하다는 사실을 밝힌 것”이라며 “세포소기관의 상호작용과 미토콘드리아 칼슘 조절에 연관된 다양한 칼슘 조절 인자들을 동시에 표적으로 하는 신약 개발은 효율적인 신경퇴행성질환의 치료제뿐만 아니라 암, 염증 질환, 대사질환 및 노인성 관련 질환 등의 치료제 개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.