차세대 플라스미드 DNA 코로나19 백신에 주목해야

세실 철킨스키(Cecil Czerkinsky)박사

코로나19(COVID-19) 백신은 2020년 여름 이전에는 생산된 적이 없었다. 코로나바이러스에 대한 백신을 개발하려는 이전의 노력은 중증급성호흡기증후군(SARS) 및 중동호흡기증후군(MERS)의 발생에 의해 촉발됐다. 백신 후보들은 3상 효능시험에 도달한 적은 없지만 실험 동물에 대한 연구는 코로나바이러스 스파이크 단백질 또는 'S항원'을 식별하는 데 기여했기 때문에 매우 중요하게 평가 받는다.

전 세계적으로 공급된 대부분의 코로나19 백신은 완전히 새로운 플랫폼 기술과 제조 프로세스를 활용했다. 20년 전 개척된 기술을 바탕으로 한 RNA 백신의 개발은 놀라운 기술과 산업적 역량의 결실이다. 긴급 사용을 위해 승인된 다른 코로나19 백신에는 비복제 아데노바이러스 벡터 COVID 백신, 어쥬번트 단백질 서브 유닛 백신 및 보다 고전적인 사멸·불활성화 바이러스 백신이 포함된다.


임상 시험 중인 추가 유형의 백신에는 바이러스 유사 입자 백신, 펩티드 기반 접합 백신, SARS-CoV-2 항원을 발현하는 기타 불활성화 또는 약독화된 RNA 및 DNA 바이러스 벡터가 포함된다. 다양한 기술 플랫폼이 활용되고 있지만, S 단백질이 중화 항체의 생성을 촉발하기 때문에 COVID 19 백신 설계는 바이러스가 인간 세포에 부착돼 감염되는 것을 방지하기 위해 대체로 코로나바이러스 스파이크 단백질(S 단백질) 또는 관련 부분에 초점을 맞췄다.

하지만 뉴클레오캡시드와 같은 잘 보존된 단백질들은 스파이크 단백질보다 T 세포 반응과 같은 더 강력한 면역 반응을 유도하기 때문에 관심의 대상이 된다. 따라서 미래 세대의 COVID-19 백신은 백신 면역을 벗어날 수 있는 바이러스 변이체로 인한 전염병 발병 위험을 최소화하기 위해 하나 이상의 바이러스 구조를 표적으로 할 수 있다.


RNA - 미국, 유럽에서 승인된 최초의 코로나19 백신
RNA 백신은 미국과 유럽연합(EU)에서 승인된 최초의 코로나19 백신이다. 이 유형의 승인된 백신은 화이자-바이오엔테크 및 모더나 백신이다. 큐어백의 RNA 백신은 임상 시험에서 실패했고 중등도 및 중증에서 일시적이지만 부작용이 상당히 일반적으로 나타났다. 이는 RNA를 빠른 분해로부터 보호하는 데 사용되는 지질 나노입자(LNP)에 연관 된 것이다. 그러나 심한 알레르기 반응은 매우 드물게 관찰됐다.


RNA의 고유한 취약성으로 인해 극저온에서 보관해야 하기 때문에 인프라가 부족한 국가에서 보급 및 사용은 어려우며, 백신이 본질적으로 선진화 된 국가에서 주로 유통·보급 되는 주된 이유다. 이 문제를 해결하고 백신에 대한 평등한 접근을 촉진하기 위해 세계보건기구(WHO)는 한국에 훈련 허브를 설립해 저소득 및 중간 소득 국가에게 자체 mRNA 백신을 생산하도록 하는 계획을 발표했다.

이 이니셔티브는 남아프리카에서 최초의 RNA 백신 훈련 허브가 시작되기 전인 2021년 5월에 WHO에 요청한 엔지켐생명과학 백신 컨소시엄에서도 환영하고 있다. 이 두 번째 RNA 백신 허브가 RNA 제형 기술에 대한 교육 제공 여부도 중요한 관심사다.

주로 비복제 아데노바이러스를 활용하는 바이러스 벡터 백신은 DNA에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 그 일부를 인코딩 (Encoding)하는 유전자를 가지고 있는 약독화 바이러스다. 정보를 mRNA로 변환한 다음 메시지를 면역 반응을 자극하는 단백질로 해독 (translation)하므로, 해당 백신은 '벡터화된 핵산 백신'으로 간주될 수 있다. 아데노바이러스 벡터 백신은 비교적 일반적인 제조 공정을 사용해 신속하고 저렴한 비용으로 대량 생산할 수 있다.

아스트라제네카, 인도혈청연구소(Serum Institute of India), 얀센·존슨앤존슨, 스푸트니크V 등에서 제조한 종류의 백신은 보관을 위해 표준 냉장이 필요하며 몇 달 동안 안정적이다. 특히 인도혈청연구소와 SK 바이오사이언스에서 제조한 백신은 COVAX를 통해 전 세계적으로 공급되기도 했다.

그러나 특정 집단에서 드물지만 매우 심각한 부작용이 나오며 선진화된 국가에서 이들 백신의 사용이 현저히 감소했다. 이들 백신의 대부분은 추가 접종으로 증가할 수 있는 아데노바이러스 벡터 자체에 대한 면역으로 인해 문제가 발생한 것으로 추정된다. 러시아 스푸트니크V는 1차 및 2차 접종으로 두 가지 다른 아데노바이러스 벡터를 사용해 이 문제를 피한다.

2020년 12월 기준으로 임상 개발 중인 백신 후보 중 11개는 사멸·불활성화된 SARS CoV-2 바이러스 또는 정제된 스파이크 단백질 또는 그 일부를 면역원성을 강화하기 위한 보조제(Adjuvant)를 사용했다. 이런 백신은 표준적인 방법으로 생산할 수 있다. 보조제는 비활성화된 코로나19 바이러스 및 재조합 단백질 기반 백신에 의해 유도된 면역 반응을 증가시키는 데 특히 효과적일 수 있다.

이러한 보조제의 작용기전은 본질적으로 백신 주사부위에서 많은 수의 면역 세포를 모집하는 데 도움이 되는 염증성 미세 환경의 형성과 관련이 있다. 보조제의 사용은 심각한 부작용의 위험을 최소화하기 위해 신중한 투여량 및 제형 선택을 필요로 한다.

불활화 면역증강 바이러스 백신은 주로 아시아(중국 및 인도)에서 생산되지만 프랑스에서 생산 되는 백신은 올 봄 EMA 승인을 기다리는 동안 유럽 연합으로부터 사전 구매를 받았다. 단백질 기반 코로나19 백신 중 2021년 12월 인도혈청연구소에서 Covovax로 생산 및 브랜드화한 미국의 노바백스(Novavax COVID-19 Nuvaxovid)는 유럽 연합에서 승인된 첫 번째 단백질 백신이자 다섯 번째 코로나19백신이다. 한국(SK바이오사이언스 제조)을 포함한 여러 국가에서 조건부 사용 승인 및 WHO의 긴급 사용승인을 받았다.

노바백스(Nuvaxovid/Covavax)는 보조제 또는 지질 나노구체로 구성된 면역 자극 복합체(ISCOM)로 제형화된 SARS CoV-2 스파이크 단백질을 기반으로 한다. 효모에서 생산되는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)을 기반으로 한 또 다른 단백질 기반 백신은 수산화알루미늄 및 CpG 1018 보조제와 함께 최근 인도에서 긴급 사용 승인을 받았고 임상 3상 효능 시험은 아직 발표되지 않았다. Corbevax 백신은 인도의 Biological E와 미국 과학자들에 의해 공동 개발됐으며 백신 구성과 보조제 기술은 특허의 제약이 없는 것으로 보인다.


주목해야 하는 차세대 플라스미드 DNA 백신

'코로나19' 백신 이상반응 모니터링 현장 /사진=김휘선 기자 hwijpg@

30년 전 동물 연구에서는 실제로 DNA 백신이 면역 반응을 유발할 수 있음을 보여줬다. 추가 연구는 이러한 실험적 DNA 백신이 추가 보조제 또는 복잡하고 잠재적으로 반응성을 유발하는 지질 제제를 필요로 하지 않고도 비교적 더 오래 지속되는 항체 및 세포 면역 반응을 생성한다는 것을 보여줬다. 플라스미드 DNA는 그 자체로 면역반응을 유발하지 않는다. 자체에 대한 면역 반응을 유도하지 않으므로 SARS CoV-2와 아데노바이러스 모두에 대한 면역을 유도하는 아데노바이러스 기반 COVID 19 백신과 같은 벡터 백신의 고유한 문제를 피할 수 있다.

그러나 플라스미드 DNA 백신이 몇 가지 수의학적으로 효과적인 것으로 나타났지만 인간에게 성공한 DNA 백신은 없었다. mRNA 백신의 경우 코로나19 팬데믹이 해당 분야를 다시 연구하게 만들었다.

재조합 백신의 최적 설계는 적절한 유전자의 선택과 유전자 서열의 최적화 또는 서열 공학 (sequence engineering)을 수반한다. 플라스미드 DNA 주형에서 가장 먼저 설계되고 서열 최적화된 mRNA 백신 및 단백질 기반 백신의 경우 플라스미드 DNA 백신이 가장 설계하기 쉽다. 플라스미드 DNA 백신은 역사적으로 뿐만 아니라 mRNA 백신의 생물학적 전구체이기도 하다.

간단히 말해서 DNA 백신은 RNA 백신과 동일한 이점을 제공하지만 지질 나노입자와 같은 특수 보호 전달 수단에서 제형화될 필요가 없고 상당히 더 안정한 'pre-RNA' 백신이다. 이런 특성으로 인해 pDNA 백신은 특히 신속하게 생산 및 보급 될 수 있는 인프라가 부족한 국가에서 글로벌 면역 프로그램에 가장 매력적이다.

2021년 8월 ZyCoV-D(자이코프디)라는 세계 최초의 플라스미드 DNA 백신이 인도에서 18세 이상의 성인과 12세 이상의 어린이에게 긴급 사용하도록 승인됐다. 거의 3만명에 가까운 피시험자를 대상으로 한 3상 임상 효능 시험이 진행됐다. 당시에는 대부분의 감염 사례가 델타 변이에 의해 유발되는 가운데 증상이 있는 COVID 감염에 66.6%의 효능을 나타냈다. 또한 모든 폐렴과 중증도 및 치명적인 감염에 대해서 뛰어난 효능을 나타냈다. 이 결과는 변종(델타 변이)에 대해 훨씬 더 효과가 가 낮은 것으로 밝혀진 이스라엘의 화이자-바이오엔테크 백신 연구의 효능과 비교돼야 한다.

자이코프디 백신은 놀라운 안전성 프로필을 가질 뿐 아니라 바늘 없는 장치로 피부 세포에 투여된다. 현재 승인된 유일한 비침습성 코로나19 백신인데, 백신접종 6개월 후 수집된 샘플의 중간 데이터에 따르면 오래 지속되는 항체 반응을 유도하는 것으로 보인다. 해당 백신은 쉽게 재설계될 수 있기 때문에 오미크론 변종을 기반으로 하는 새 버전이 설계됐으며 전임상 테스트에 들어간 상태이다.

대규모로 pDNA를 제조하는 것이 주요 과제로 남아 있으며 제조업체 간의 협력이 필요하다. 엔지켐생명과학은 2021년 11월 한미약품 등 국내 기업들과 손잡고 2022년 8000만~1억 도즈의 자이코프디를 생산하기 위해 자이더스 캐딜라 (Zydus Cadila)로부터 라이선스 계약을 실행했다.

엔지켐생명과학 (1,840원 ▼10 -0.54%)은 한국의 백신 제조업체 컨소시엄을 주도하고 있으며 아시아, 아프리카 및 라틴 아메리카의 LMIC (Low Middle Income Countries)에 백신을 공급할 추가 제조업체를 자이더스 캐딜라와 함께 적극적으로 찾고 있다. 혁신적인 백신 설계와 제조 엔지니어링의 조합을 통해 생산 능력을 향상시키기 위한 지속적인 작업이 수행되고 있다. 엔지켐생명과학이 지난해 요청한 WHO mRNA 백신 훈련 허브와 마찬가지로 이 백신 기술을 가장 필요한 국가에서 사용할 수 있도록 국제기구의 지원을 적극적으로 모색하고 있다.

2020년말에는 유럽 및 미국에서 긴급사용이 승인된 RNA 백신 및 아데노바이러스 벡터화 백신에 의해 생성된 면역 반응이 자연 감염에 의해 유도된 반응보다 우수하지는 않더라도 유사하다는 주장이 나왔지만, 이후의 인구기반 연구에선 분명히 다르다는 지적이 나왔다. 이스라엘의 데이터에 따르면 자연적인 코로나19 감염이 화이자 RNA 백신을 사용한 추가 백신 접종보다 돌파감염을 예방하는 데 더 효과적이었다.

더욱이, 이전에 감염된 회복기 대상자에게 RNA 백신을 한 번 주사하면 코로나바이러스 감염 경력이 없는 대상자에서 동일한 백신을 2회 투여하는 것보다 돌파 감염에 대한 방어가 훨씬 더 높아졌다. 현재의 코로나19 백신에 의해 유도된 면역은 자연 감염에 의해 유도되는 면역보다 부분적인 효과를 나타낸다.


세계 취약계층 위한 백신공급도 염두에 둬야

(군포=뉴스1) 경기사진공동취재단 = 2022년도 1학기 개학을 이틀 앞둔 28일 오후 경기도 군포시 둔대초등학교에서 방역업체 직원들이 교실 방역작업을 하고 있다. 2022.2.28/뉴스1

이스라엘과 미국에서의 독립적인 연구에 따르면 승인된 대부분의 코로나19 백신을 추가 접종(2회 접종)한 경우 델타 변이체와 같은 신종 변이체로 인한 심각하고 치명적인 코로나19 감염을 효과적으로 보호할 수 있지만, 전반적으로 증상 감염에 대한 보호-즉 경증에서 중등도감염에 대한 효과는 델타 변이체에 대해 92%에서 거의 40%로 감소했다.

보다 최근의 연구에 따르면 무증상 감염에 대한 방어와 마찬가지로 혈청 중화항체 반응이 백신 2차 접종 후 상당히 빠르게(5~6개월 이내) 약화된다. 이러한 관찰은 백신 접종 대상에서 무증상 및 일반적으로 경미한 돌파감염을 유발하는 '고전염성' 오미크론 변이의 출현으로 증폭됐다.

그러나 최근의 인구 기반 후향적 연구에 따르면 중등도, 중증 및 치명적인 감염에 대한 면역은 mRNA 백신의 2차 추가 접종 후 훨씬 더 오래 지속될 수 있다. 코로나바이러스에 대한 면역을 연장할 가능성은 보다 내구성 있는 면역 반응을 유도하는 것으로 알려진 제제, 특히 자이코프디 플라스미드 DNA 백신을 사용한 추가 백신 접종을 고려할 때 중요할 것으로 보인다.

현재 승인된 코로나19 백신은 SARS-CoV-2 바이러스의 사람 간 전염에 대해 부분적이고 일시적인 방어 효과 만을 나타내는 반면, 이런 백신 중 일부는 입원 및 사망까지 이르게 하는 심각한 질병에 대해 거의 완벽한 방어 효과를 나타낸다는 관찰에 의해 많은 논쟁이 촉발됐다. 조건부 승인을 위한 최소 방어 임계값을 고려할 때 2020년 여름에 규제 당국이 예상하지 못한 수준이다.

현실은 허가된 주사 가능한 백신의 대다수는 침습성 질병을 예방하지만, 비인두 점막과 같은 점막 표면에서 발생하는 감염에 대해서는 거의 방어하지 못한다. 점막 표면이 혈액 및 림프절, 골수 및 비장과 같은 기타 기관을 포함하는 전신 면역 시스템과 독립적으로 작용하는 특수 면역 시스템에 의해 보호된다는 사실로 쉽게 설명할 수 있다.

주사로 제공되는 백신은 항체 생성과 혈액 내 면역 세포 확장을 자극해 폐와 같이 혈관이 많이발달된 기관을 보호한다. 대조적으로 그런 세포와 항체는 코와 입과 같은 점막 표면과 분비물에 거의 도달하지 않는다. 따라서 완전히 예방 접종을 받은 대상에서 돌파 감염이 비인두에서 발생할 수 있고 최악의 경우 일시적인 미각 및 후각 상실과 함께 국소 염증을 유발한다는 사실은 그리 놀라운 일이 아니다.

점막 면역을 자극하는 것은 일반적으로 표적 점막에 국소적으로 백신을 적용함으로써 가장 잘 달성된다. 이 목적을 위해 여러 백신 후보가 개발되고 있으며 대부분은 비강 투여용으로 제형화됐다. 유럽, 미국, 인도 등지에서 주사형 코로나바이러스 백신 접종 전후에 점막백신을 순차적으로 투여하는 믹스 앤 매치 방식이 고려되고 있으나 아직까지 유효성 및 임상시험이 진행되지 않았다.

혁신적인 백신 기술과 현대 제조 기술의 놀라운 발전에도 불구하고 2022년 2월 현재 전 세계적으로 106억 도즈의 코로나19 백신이 보급됐다. 전 세계 인구의 62%가 최소 1회 접종을 받았지만 저소득 국가에 거주하는 사람들의 12.3%만이 1회 접종을 받았으며 대다수의 취약한 사람들이 백신으로 예방할 수 있는 질병으로 사망할 위험에 처해 있다. 한국은 그들의 요구에 신속하게 대응할 수 있는 모든 인프라와 능력을 갖추고 있다. 호주과학아카데미 회장을 역임한 구스타브 노살 경은 다음과 같이 말했다. 백신은 생명을 구할 수 없다. 예방접종이 이뤄져야 비로소 생명을 구할 수 있는 것이다.