서울대 오동찬·김석희 교수팀, 리보솜 유래 신규 펩타이드 발굴과 생합성 과정 규명

서울대학교(총장 유홍림)는 약학대학 천연물과학연구소 소장 오동찬 교수팀과 자연과학대학 화학부 김석희 교수팀이 박테리아로부터 신규 펩타이드 항생물질을 발견하고, 리보솜 유래 생합성 과정을 규명했다고 4일 밝혔다.

사진 왼쪽부터 오동찬 교수, 김석희 교수, 안준수 박사, 이현빈 박사/사진제공=서울대학교 약학대학

천연물, 즉 생명체가 생산하는 생리활성물질은 항생제, 항암제, 면역억제제, 콜레스테롤저하제 등 다양한 질환을 치료하는 신약으로 개발되어 온 신약의 원천물질이다. 따라서 지속적인 신규 천연물의 발굴은 신약개발에 있어 매우 중요한 과정이다. 본 연구는 리보솜 유래 신규 펩타이드의 발굴과 생합성에 관한 융합 연구가 필요함에 따라 진행됐다.


천연물 중 최근 몇 년 사이에 구조 및 생합성 다양성이 크게 확장되고 있는 리보솜 유래 펩타이드는 항균효과를 가져 식품보존료로 널리 쓰이는 나이신 등을 포함하는 중요한 천연물 그룹이다. 향후 신약개발에 있어 중요한 기여를 할 것으로 예상되기에 오동찬 교수 연구팀은 2013년 제주도 성산포 근방 심해 박테리아에서 암세포 전이 억제 효능을 보이는 펩타이드 성산핀(Sungsanpin)을 발견한 것을 시작으로 지속적으로 관심을 갖고 연구해왔다. 본 연구에서는 스트렙토마이시스(Streptomyces) 박테리아로부터 리보솜 유래 신규 펩타이드(Cihunamides A-D로 명명)를 발굴하고 구조를 규명했으며, 김석희 교수 연구팀과 함께 그 생합성 과정을 규명했다.

항생 펩타이드 Cihunamide B의 구조 및 생합성 경로/사진제공=서울대학교 약학대학

이 중 생리활성 실험에서 Cihunamide B 물질만이 병원성 박테리아 장내구균(Enterococcus faecalis)과 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)에 대해 항생효과가 있음을 발견하여 Cihunamides A-D 물질간 구조-활성 관계를 제시했다. 또한 Cihunamide 구조 및 생합성 유전자군을 생명정보학적으로 분석하고 생합성 유전자를 대장균(E. coli)에 삽입, 이종숙주 발현(heterologous expression)에 성공하여 리보솜 유래 펩타이드 생합성 과정을 규명했다.

이 항생 펩타이드 Cihunamide에 대해 특허도 출원했다. 따라서 Cihunamide는 향후 항생제 개발에 있어 구조적 모티프를 제공할 것으로 전망된다. 또한 리보솜 유래 펩타이드를 포함하는 박테리아 유래 천연물이 신약개발에 있어 지속적인 선도물질을 제공할 것이며, 물질을 발굴하는 천연물화학적 연구와 유전자에 기반하는 생합성 연구와의 융합 연구가 활성화될 것으로 예상된다. 특히 Cihunamide 생합성 효소인 P450 산화효소의 다재다능함을 진화적으로 이용하여 만들어지는 고리형 펩타이드 천연물 발굴이 기대된다.


본 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업과 기초연구실지원사업으로 수행됐으며, 연구결과는 다학제적 화학 분야의 저명한 국제학술지인 앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition)에 'Discovery and Biosynthesis of Cihunamides, Macrocyclic Antibacterial RiPPs with a Unique C-N Linkage Formed by CYP450 Catalysis'라는 제목으로 게재됐다.(교신저자: 오동찬 교수, 김석희 교수, 공동 제1저자: 안준수 박사, 이현빈 박사)