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암치료제 개발 기초를 놓은 노벨화학상 3인의 연구

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  • 2015.10.08 06:05
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훼손된 유전자가 복구되는 과정 규명

(서울=뉴스1) 이영성 기자 =
염기가 쌍을 이루며 결합돼 DNA 가닥이 이중나선 형태로 붙어있다. (출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1
염기가 쌍을 이루며 결합돼 DNA 가닥이 이중나선 형태로 붙어있다. (출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1


2015년 노벨화학상 수상자의 공적은 DNA가 복제과정 등에서 손상이 생겼을 때 어떻게 복구되는지를 규명한 데 있다. 수상자는 3인으로 스웨덴의 토마스 린달(77)과 미국의 폴 모드리치(69), 아지즈 산자르(69)다.

정상 인체는 DNA가 손상됐을때 효소들이 작동해 정상상태로 복구된다. 하지만 선천적으로 DNA 복구 효소에 문제가 있거나 인체 기능이 쇠퇴해 복구가 안되면 질환이 발생한다. 유전자 어디서 문제가 생겨서 암이 생겼는지 찾을 수 있는 루트가 생긴 것으로 그만큼 치료제 개발에도 한걸음 더 다가섰다고 할 수 있다.

DNA는 인산과 디옥시리보스 그리고 염기로 구성돼 있는 뉴클레오티드의 결합체이다. 이 결합체 두 개가 이중 나선 구조로 붙어있는데, 각각의 뉴클레오티드에 있는 염기들끼리 수소결합으로 쌍을 이루고 있다. 염기는 아데닌(A)과 티민(T), 구아닌(G), 시토신(C)이 있다. A와 T가 서로 수소결합을 하고 G와 C가 결합을 한다.

이러한 염기끼리의 결합은 약하기 때문에 DNA가 복제를 할 때 서로 풀려 단일 나선이 되고 다시 각각 복제가 된다. DNA에는 중요한 유전물질들이 들어있는데 이를 유전자라고 한다.

토마스 린달이 입증한 것은 이러한 DNA 가닥의 염기가 잘못됐을 때 복구하는 분자 메커니즘(염기 삭제 복구)이다. 1970년대에는 과학자들이 DNA가 완전히 안정적인 분자인 것으로 생각했다. 하지만 이러한 이론은 점차 깨졌다.


토마스 린달의 염기삭제 복구 메커니즘.(출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1
토마스 린달의 염기삭제 복구 메커니즘.(출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1


DNA는 자외선이나 자유라디칼 또는 발암물질들에 의해 손상될 수 있다. 이런 외적인 충격이 아니고서도 원래 불안정한 상태이다. 세포분열시 DNA가 복제될 때도 결함이 생길 수 있고 체내에는 매일 수백만번의 이런 과정을 겪는다.

매번 결함이 생긴 것을 방치할 수는 없다. 린달이 밝힌 염기 삭제 복구 분자 메커니즘을 간략히 살펴보자.

예컨대 DNA 이중나선 구조를 만드는 염기쌍 중에서 시토신(C)은 아미노기를 잃고 쉽게 우라실(U)이라는 염기로 바뀐다. 원래 우라실(U)은 DNA가 아닌 RNA의 염기서열이다.

시토신(C)과 쌍을 이루는 염기는 구아닌(G)이지만 우라실(U)은 구아닌(G)과 염기쌍을 이룰 수 없다.

이 때 글리코실레이즈(glycosylase)라는 효소가 결함을 발견하면 우라실 염기부위를 잘라낸다. 염기서열 복구 작업의 시작이다.

그러면서 다른 효소쌍이 우라실(U)이 빠져있는 뉴클레오티드 부위까지 제거한다. 이후 DNA 중합효소(polymerase)가 잘려나간 DNA 가닥을 다시 만들어 채우고, DNA 합성효소(ligase)에 의해 DNA 가닥이 봉합이 된다. 정상적인 DNA 이중나선 구조가 만들어지는 것이다.

아지즈 산자르는 자외선 라디칼이나 담배연기에 있는 발암물질 등에 의해 발생한 DNA 상처를 치료하는 뉴클레오티드 삭제 복구 메커니즘을 입증했다.

아지즈 산자르의 뉴클레오티드 삭제 복구 메커니즘. (출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1
아지즈 산자르의 뉴클레오티드 삭제 복구 메커니즘. (출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1


예컨대 자외선은 두 개의 염기 티민을 서로 부정확하게 묶을 수 있다. 효소 exinuclease는 그 잘못된 부위를 찾아서 해당 DNA 가닥을 잘라낸다. 이 때 12개의 뉴클레오티드가 결합돼있는 DNA 길이만큼 제거된다.

그 뒤 DNA 중합효소가 해당 DNA 길이만큼을 다시 채워 DNA 가닥을 만들고, DNA 합성효소가 DNA 가닥을 봉합해 정상적인 DNA 이중나선 구조를 완성하는 메커니즘이다. 이러한 복구 시스템이 결핍된 채 태어난 사람은 태양빛에 그대로 노출됐을 경우 피부암이 발생할 수 있다.

폴 모드리치는 DNA가 세포분열하면서 복제될 때 생기는 잘못된 부분을 어떻게 고치는지를 증명했다. 일명 미스매치 복구 메커니즘으로 DNA 복제시 자주 발생할 수 있는 오류를 감소시키는 역할을 한다. 이러한 복구 메커니즘이 선천적으로 결함돼 있는 상태라면 대장암의 유전을 발생시킬 수 있는 것으로 알려졌다.

미스매치란 원래 쌍을 이뤄야 할 염기가 다른 염기와 쌍을 이루고 있는 것을 말한다. 예컨대 mutS와 mutL 두 효소는 DNA에서 이러한 미스매치된 부분을 인식한다.

폴 모드리치의 미스매치 복구 메커니즘.(출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1
폴 모드리치의 미스매치 복구 메커니즘.(출처 : 노벨상 홈페이지) /뉴스1 © News1


mutH 효소는 DNA 한 쪽 가닥에 위치한 메틸기(CH3)를 인식한다. 이 때 복제가 이뤄지는 동안 mutS와 mutL 두 효소가 있는 부위가 메틸기가 있는 원래 유전자가닥에 달라붙는다.

그러면서 메틸기가 붙어있는 DNA가닥의 복제된 가닥 부위가 잘려 나가고 거기서부터 잘못 염기쌍이 이뤄진 곳(미스매치 부위)이 있는 복제된 가닥 부근까지 전부 잘려나간다.

DNA 한 쪽 가닥이 비어있으니 이제 다시 DNA 중합효소가 빈 공간을 제대로 된 염기로 채워넣는다. 이후 DNA 합성효소가 DNA 가닥을 봉합하면 완전한 이중나선 구조가 돼 건강한 DNA가 된다.

스웨덴왕립과학원은 이번 3인에 대한 노벨화학상 수상과 관련해 "살아있는 세포에 대한 이해와 유전적 질병의 원인, 암 발병 메커니즘에 대한 정보를 제공하는 데 결정적인 기여를 했다"고 설명했다.

스웨덴 출신인 린달 박사는 영국 프랜시스크릭 연구소 소속이며 모드리치는 미국 하워드휴즈연구소와 노스캐롤라이나주 듀크대에 재직중이다.

터키 태생인 산자르는 DNA 복구와 세포주기 체크포인트(cell cycle checkpoint), 생체 시계(Circadian clock) 분야의 권위자로 이스탄불대에서 석사학위를, 텍사스대에서 박사학위를 받았다. 현재 노스캐롤라이나대 채플힐 캠퍼스 생화학과 교수로 재직하고 있다.

화학상을 수상한 3명은 상금 800만크로나(약 11억2100만원)를 나눠갖게 된다.

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